The impact of Anti-TNFa medication on ANGPTL8 level as well as Fatty liver

أصبحت السمنة وداء السكري من النوع 2 (T2D) من الحالات الصحية العالمية الخطيرة التي وصلت إلى مستويات مقلقة. ترتبط هذه الحالات باضطرابات في الأيض مما يؤدي إلى زيادة الأحماض الدهنية الحرة (FFAs) والدهون الثلاثية (TG) في الدورة الدموية. نتيجة أخرى لداء السكري من النوع 2 هي عدم قدرة البنكرياس على تلبية الطلب المتزايد على الأنسولين، مما يؤدي إلى ارتفاع تركيز الجلوكوز في الدم. تم تحديد مجموعة من البروتينات التي تشبه بشكل هيكلي البروتينات التي تحفز تكوين الأوعية الدموية وتعرف بالبروتينات الشبيهة بالبروتينات التي تحفز تكوين الأوعية الدموية (ANGPTLs)، وقد ثبت أنها تلعب دورًا مهمًا في توازن الجلوكوز والدهون. هي مجموعة من الجليكوبروتينات التي تفرز وتتكون من ثمانية أعضاء (ANGPTL1-8). جميعها تحتوي على طرف أميني، منطقة ربط، ونهاية كربوكسيلية تشبه الفيبروجين. ومع ذلك، يفتقر ANGPTL8 إلى النطاق الشبيه بالفيبروجين/البروتينات التي تحفز تكوين الأوعية الدموية. ANGPTL8، المعروف أيضًا باسم Lipasin، RIFL، TD26، أو Betatrophin، هو بروتين بوزن 22 كيلودالتون يتكون من 198 حمضًا أمينيًا ويعتبر عضوًا مميزًا في عائلة البروتينات الشبيهة بالبروتينات التي تحفز تكوين الأوعية الدموية. العديد من البروتينات الشبيهة بالبروتينات التي تحفز تكوين الأوعية الدموية تشارك في عمليات حيوية متعددة مثل الأيض الدهني، الالتهاب، ونشاط خلايا الدم الجذعية. أظهرت العديد من الدراسات أن ANGPTL8 يعمل كمنظم رئيسي في الأيض الدهني والاضطرابات الأيضية. يمتلك ANGPTL8 على الأقل دورين فسيولوجيين - تنظيم مستويات الدهون الثلاثية في البلازما والسيطرة على الالتهاب. وقد أظهرت التجارب أن التعبير المفرط لـ ANGPTL8 في الفئران زاد من مستويات الدهون الثلاثية بأكثر من خمسة أضعاف، بينما نقص ANGPTL8 قلل الدهون الثلاثية بمقدار الضعف. نقص ANGPTL8 يزيد من نشاط الليباز الدهني بعد الوجبات، خاصة في العضلات القلبية والهيكلية، وقد أظهرت الآلية المقترحة أن ANGPTL8 يؤثر على أيض الدهون الثلاثية في حالات غذائية مختلفة حيث ينسق ANGPTL3 وANGPTL4 وANGPTL8 لتنظيم حركة الدهون الثلاثية. أظهرت الأبحاث أن مستويات ANGPTL8 في الدورة الدموية كانت مرتفعة في تصلب الشرايين والتشحم الكبدي غير الكحولي. كما لوحظت مستويات ANGPTL8 في البلازما مرتفعة لدى المرضى الذين يعانون من إصابات شديدة. تم إثبات وجود علاقات قوية بين ANGPTL8 في الدورة الدموية والاستجابة الالتهابية الحادة التي يسببها LPS في نماذج حيوانية. بناءً على ذلك، يسلط ANGPTL8 والآثار المترتبة على تنظيم البروتينات الدهنية في الدم الضوء على دوره في تعديل الالتهاب. عامل النسخ كابا-لايت-سلسلة المحسن للخلايا (NF-κB) هو عامل نسخ رئيسي مرتبط بسلسلة إشارات الالتهاب. يلعب دورًا مهمًا في العديد من العمليات الفسيولوجية والمرضية بما في ذلك الالتهاب، المناعة، والأيض. في ظل الظروف غير المحفزة، يكون NF-κB غير نشط في السيتوسول حيث يرتبط بمثبط IκBα. عند التحفيز باستخدام TNF-α أو أي سيتوكين مؤيد للالتهاب، يحدث فوسفوريلاتيشن وتحلل IκBα. هذا يحرر NF-κB النشط ويجعله ينتقل إلى النواة، مما يؤدي إلى تحفيز التعبير عن الأهداف الثانوية. يعتبر TNF-α النموذج الأكثر كلاسيكية لدراسة مسار NF-κB. يجب التحكم بعناية في تنشيط NF-κB الناجم عن TNF-α لتجنب الأمراض الالتهابية، المناعية الذاتية، والسرطانات. أظهرت دراسة أن ANGPTL8 يعمل كمسؤول مساعد لـ p62 في الابتلاع الانتقائي وأن التفاعل بين p62 وANGPTL8 مطلوبان بشكل متبادل لتحلل IKKγ. مجموعة أخرى اقترحت أن ANGPTL8 يعزز تحلل المصفوفة خارج الخلية وإطلاق السيتوكينات الالتهابية من خلال تنشيط مسار إشارات NF-κB، مما يعرض الدور الضار لـ ANGPTL8 في تدهور القرص الفقري. أظهرت الدراسة وجود تعزيز في مسار إشارات NF-κB في خلايا النواة اللبية المعالجة بـ TNF-α من خلال زيادة التعبير عن ANGPTL8، مما يؤدي إلى تحلل المصفوفة خارج الخلية والالتهاب، بينما أدى تثبيط ANGPTL8 إلى تقليل تنشيط مسار NF-κB. أظهرنا مؤخرًا أن الأشخاص الحاملين لمتغير ANGPTL8 R59W لديهم مستوى دوري أعلى من TNF-α وIL7. كما تم إثبات أن مستويات ANGPTL8 تتزايد بسبب معالجات TNF-α. يُحفز TNF-α مقاومة الأنسولين من خلال زيادة الفسفرة السيرينية لمستقبل الأنسولين 1 (IRS-1)، مما يحول IRS-1 إلى مثبط لنشاط كيناز التيروزين لمستقبل الأنسولين. من المعروف أن الأنسولين يحفز تصنيع الأحماض الدهنية في الكبد، أي تصنيع الدهون الجديدة. يظهر الأفراد المصابون بـ NAFLD زيادة ملحوظة في تصنيع الدهون الجديدة. تساهم تصنيع الدهون الجديدة في إفراز الدهون الثلاثية الكبدي بزيادة حوالي 10% في الأفراد الذين لا يعانون من NASH إلى 39% في الأفراد المتطابقين مع NASH. لأن NAFLD/NASH يرتبط بشكل قوي بالسمنة وT2DM، وهما حالتان تتميزان بمقاومة الأنسولين. ANGPTL8 هو منظم مهم لأيض الدهون الثلاثية. من ناحية، أظهرت المستويات المرتفعة من ANGPTL8 ارتباطًا بزيادة خطر NAFLD/NASH، وقد أظهرنا أن ارتفاع مستويات الأنسولين يحفز إفراز ANGPTL8 في الأفراد الأصحاء

Obesity and Type 2 Diabetes (T2D) have become serious global health conditions that have reached alarming levels [1]. They are associated with impaired metabolism leading to high circulating free fatty acids (FFAs) and triglycerides (TG). Another outcome of T2D is the inability of pancreas to meet the increased insulin demand leading to high glucose concentration in the blood circulation [2]. A family of proteins that is structurally similar to angiopoietins has been identified as angiopoietin-like proteins (ANGPTLs) and it has been demonstrated to play an important role in gluco-lipid homoeostasis. They are a group of secreted glycoproteins composed of eight members (ANGPTL1-8). All of them contain an amino-terminal, linker region and a carboxy-terminal fibrinogen-like domain. However, ANGPTL8 lacks fibrinogen/angiopoietin-like domain [3]. ANGPTL8, also known as Lipasin, RIFL, TD26, or Betatrophin, is a 22 KDa protein comprising 198 amino acids and is a distinct member of angiopoietin-like proteins family. Many of the ANGPTLs are involved in multiple biological processes such as lipid metabolism, inflammation and hematopoietic stem cell activity [4, 5]. Several studies have reported that ANGPTL8 acts as a key modulator in lipid metabolism and metabolic disorders [10, 11]. ANGPTL8 has at least two physiological roles - namely those of regulating plasma TG levels and controlling inflammation. Overexpression of ANGPTL8 in mice increased TG levels more than five folds [6] whereas its deficiency reduced TG by two folds [12]. ANGPTL8 deficiency increases postprandial lipoprotein lipase (LPL), especially in cardiac and skeletal muscles, and a proposed mechanism was shown to demonstrate ANGPTL8 on TG metabolism in different nutritional states wherein ANGPTL3, ANGPTL4 and ANGPTL8 coordinate to regulate TG trafficking [13]. Research has shown that circulating levels of ANGPTL8 were elevated in arteriosclerosis and non-alcoholic steatosis [14, 15]. Plasma levels of ANGPTL8 were seen elevated in patients with severe infections. Strong correlations between circulating ANGPTL8 and LPS-induced acute inflammatory response have been demonstrated in animal models [16]. Henceforth ANGPTL8 and its impact on regulation of blood lipoproteins throws light on its role in modulating inflammation. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) is a key transcription factor that is implicated in inflammatory signaling cascade. It plays a significant role in many physiological and pathological processes including inflammation, immunity and metabolism [17]. Under non-stimulated conditions, NF-κB is inactive in the cytosol as it binds to inhibitor of IκBα. When stimulated using TNF-α or with any proinflammatory cytokine, it causes phosphorylation and degradation of IκBα. This releases active NF-κB and causes it to translocate to nucleus followed by the induction of expression of downstream targets [18]. TNF-α is the most classical model to study NF-κB pathway. This TNF-α-induced NF-κB activation must be tightly controlled to avoid inflammatory diseases, autoimmunity, and cancers [19, 20]. Zhang et al have shown that ANGPTL8 acts as a co-receptor of p62 in selective autophagy and that the interaction between p62 and ANGPTL8 are mutually required for IKKγ degradation [21]. Another group suggested that ANGPTL8 promoted ECM degradation and inflammatory cytokine release through activating NF-κB signaling pathway which displays the detrimental role of ANGPTL8 in intervertebral disc degeneration (IDD). They showed that there was enhanced NF‐κB signaling pathway in TNF‐α treated Nucleus pulposus (NP) cells through increased expression of ANGPTL8 resulting in ECM degradation and inflammation whereas inhibition of ANGPTL8 resulted in attenuated activation of NF‐κB signaling [22]. We have recently showed that people carrying ANGPTL8 R59W variant had an increased circulatory level of TNF-α and IL7. It was also demonstrated that ANGPTL8 levels were induced by TNF-a treatments. TNF-α induces insulin resistance through increased serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1), which subsequently converts IRS-1 to an inhibitor of insulin receptor tyrosine kinase activity. It is well documented that insulin stimulates hepatic synthesis of FFA, i.e de novo lipogenesis. Subjects with NAFLD manifest marked increased in de novo lipogenesis. The contribution of de novo lipogenesis to hepatic triglyceride secretion increases ~10% in subjects without NASH to 39% matched individuals with NASH. Because NAFLD/NASH is strongly associated with obesity and T2DM, two states characterized by insulin resistance. ANGPTL8 is important regulator of triglycerides metabolism. From one hand, elevated levels of ANGPTL8 have been shown to be associated with increased risk of NAFLD/NASH, and we have shown that hyperinsulinemia stimulates ANGPTL8 secretion in healthy individuals.