Study the role of TLR2 signaling in non-alcoholic fatty liver disease under the influence of high fat diet

الدراسات السريرية كشفت عن انتشار مرتفع للغاية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) بين الأفراد الذين يعانون من السمنة والسكري في جميع أنحاء العالم. يتميز مرض الكبد الدهني غير الكحولي بتراكم الدهون في الكبد، ومقاومة الأنسولين، واستجابة التهابية جهازية. التراكم الزائد للدهون في خلايا الكبد هو السمة الرئيسية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي. يبدأ هذا المرض بتراكم الدهون في الكبد ويتطور إلى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، التليف، وحتى التليف الكبدي أو سرطان الكبد. على الرغم من الجهود العلمية الكبيرة التي بُذلت في السنوات القليلة الماضية لتحسين فهمنا لآليات نشوء المرض، تشخيصه، وعلاجه، إلا أن عدد المرضى المصابين بمرض الكبد الدهني غير الكحولي يستمر في الازدياد عالميًا. لذلك، يبقى تطوير أساليب جديدة لعلاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي المرتبط بالسمنة والسكري من النوع الثاني (T2D) أولوية قصوى. مستقبلات (TLR-2) هي وسيط رئيسي للاستجابات الالتهابية. تُعد TLR2، وهي أحد أفراد عائلة TLR، مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتعرف المركبات الدهنية بالتعاون مع. CD36 أظهرت الدراسات على الفئران أن TLR2 يُعتقد أنها تساهم في تطور الالتهاب المرتبط بالسمنة ومقاومة الأنسولين. ومع ذلك، لم يُفهم بعد دور TLR2 في بدء وتطور تراكم الدهون في الكبد. نظرًا لأن TLR2 يتم التعبير عنها في خلايا الكبد، بما في ذلك خطوط الخلايا البشرية والحيوانية وخلايا الكبد الأولية من القوارض والبشر، نفترض أن إشارات TLR2 المرتبطة بالاختلالات الأيضية قد تحفز تراكم الدهون في الكبد تحت تأثير النظام الغذائي الغني بالدهون (HFD). السؤال البحثي: هل تؤدي إشارات TLR2 إلى اختلال وظيفي أيضي وتراكم الدهون في الكبد تحت تحدي النظام الغذائي الغني بالدهون؟ الهدف من الدراسة: التحقيق في ما إذا كانت إشارات TLR2 يمكن أن تنظم تراكم الدهون في الكبد، وإذا كان الأمر كذلك، فما هي الآلية الأيضية الدقيقة المتورطة. الخطة المنهجية : لاختبار فرضيتنا، سنستخدم نهجًا مزدوجًا يشمل دراسات المختبر تعتمد على خلايه الكبدية مخبريه و الأولية بالإضافة إلى الدراسات في الجسم الحي باستخدام نماذج حيوانية مثل: TLR2 KO و TLR4 KO النتائج المتوقعة: نتوقع أن تؤدي إشارات TLR2 المرتبطة بالتهاب مزمن منخفض الدرجة تحت تأثير النظام الغذائي الغني بالدهون إلى اختلال وظيفي أيضي ومقاومة الأنسولين مما يؤدي إلى تراكم الدهون في الكبد/مرض الكبد الدهني غير الكحولي. كما نتوقع أن يؤثر التغيير في تعبير وإشارات TLR2 على الجينات المتورطة في تكوين الدهون، وتوليد الحرارة، وتكوين الجلوكوز، ونواقل الدهون. الأهمية والصلة الصحية: قد توفر نتائجنا رابطًا فيزيولوجيًا مرضيًا جديدًا بين إشارات TLR2 والاختلال الوظيفي الأيضي وتراكم الدهون في الكبد/مرض الكبد الدهني غير الكحولي، مما يمكن استهدافه لمنع أو عكس تقدم تراكم الدهون في الكبد.

Clinical studies revealed dramatically high prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) among obese and diabetic individuals worldwide. NAFLD is characterized by hepatic steatosis, insulin resistance, and a systemic proinflammatory response. Excessive accumulation of fat in hepatocytes is the hallmark of NAFLD. NAFLD initially manifests hepatic steatosis and progresses to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, and even cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Despite a remarkable scientific effort has been made over the past few years to improve our understanding of the pathogenesis, diagnosis, and treatment of NAFLD, the number of NAFLD patients are continually growing worldwide. Therefore, developing new approaches to treat NAFLD associated with obesity and T2D remains a high priority. Toll like receptor-2 (TLR-2) is a key mediator of proinflammatory responses. TLR2, the TLR- family member, in connection with CD36 closely associated with the recognition of lipid compounds. Mice studies have shown that TLR2 is thought to contribute to the development of obesity related inflammation and insulin resistance. However, the role of TLR2 in the initiation and progression of hepatic steatosis is not understood. Given that TLR2 is expressed in hepatocytes including murine and human cell lines and primary hepatocytes from rodents and humans, we hypothesize that TLR2 signaling associated metabolic abnormalities drives hepatic steatosis under the influence high fat diet (HFD). Study Question: Does TLR2 signaling leads to metabolic dysfunction and hepatic steatosis under the challenge of HFD? Study objective: To investigate whether TLR2 signaling can regulate liver steatosis, and if so, which precise metabolic mechanism would be involved. Methodology: To test our hypothesis, we will use both in-vitro/ex-vivo (liver cell lines/ primary cells) and in-vivo (animal models: TLR2 KO, TLR4 KO and wild type) approaches. Expected Results: We expect that TLR2 signaling associated chronic low-grade inflammation under the challenge of high fat diet will lead to metabolic dysfunction and insulin resistance which results in liver steatosis/NAFLD. We also expect that changing in TLR2 expression and signaling will affect genes involved in lipogenesis, thermogenesis, gluconeogenesis and lipid transporters. Significance and Health Relevance: Our findings could provide an interesting pathophysiological novel connection of TLR2 signaling with metabolic dysfunction and liver steatosis/NAFLD that can be targeted to prevent or reverse the progression of liver steatosis .