Study the role of TLR2 in energy and glucose homeostasis

تُعد السمنة من أهم القضايا الصحية العالمية نظرًا لارتباطها بتطور المتلازمة الأيضية، التي تتميز بمقاومة الإنسولين وارتفاع سكر الدم. لذلك، من المهم فهم الفيزيولوجيا والفيزيولوجيا المرضية الكامنة وراء تطور السمنة بشكل أعمق لتصميم تدخلات علاجية محتملة. يُعتبر زيادة استهلاك الطاقة الناتج عن توليد الحرارة في الأنسجة الدهنية عاملاً مهمًا يمكن أن يحد من تطور السمنة. ومع ذلك، لا تزال الآليات التي تُفعّل وتدفع عملية التوليد الحراري في الأنسجة الدهنية ودورها في الوقاية من السمنة ومقاومة الإنسولين غير مفهومة بالكامل. يُعد مسار إشارات مستقبلات "تول-لايك" 2 و4 (TLR2/4)، وهو أساسي في المناعة الفطرية، مرتبطًا بشكل رئيسي بالالتهاب في تطور الأمراض. وعلى الرغم من الأبحاث المكثفة حول دور TLR4 في السمنة وتوليد الحرارة ومقاومة الإنسولين، فإن دور مسار إشارات TLR2 في تنظيم توازن الغلوكوز والطاقة وتراكم الدهون في الكبد لا يزال غير واضح. لذلك، تهدف هذه الدراسة إلى الإجابة على السؤال الجديد: "هل يلعب TLR2 دورًا في الاضطرابات الأيضية وتوليد الحرارة، وإذا كان كذلك، فكيف؟". تستند هذه الدراسة إلى ملاحظات غير متوقعة تم رصدها خلال دراسة دور TLR2 في اختلال تنظيم الجهاز المناعي ومرض السكري من النوع الثاني. تُظهر بياناتنا الأولية أن: 1) نقص TLR2 يؤدي إلى زيادة الوزن، ومقاومة الإنسولين، وتراكم الدهون في الكبد لدى الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الدهون؛ 2) أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا والخالية من TLR2 كمية أقل من بروتين UCP-1 وكانت شديدة الحساسية للبرودة؛ 3) انخفاض علامات التوليد الحراري في الكسر الوعائي اللحمي (SVF) المعزول من الفئران المعدّلة وراثيًا الخالية من TLR2. وقد دفعتنا هذه النتائج الأولية إلى افتراض أن TLR2 ينظم برمجة التوليد الحراري، وتوازن الغلوكوز، وتراكم الدهون في الكبد. وسنقوم باختبار هذا الفرض من خلال الأهداف المحددة التالية: 1) تحديد ما إذا كان TLR2 يؤثر على الوظائف الأيضية وكيفية حدوث ذلك. 2) تعريف ما إذا كان TLR2 ينظم عملية التوليد الحراري في الأنسجة الدهنية وكيفية ذلك. 3) تحديد أهداف إشارات TLR2 الجينية (العامة والمحددة بالخلايا) في الخلايا الدهنية، والخلايا البلعمية، وخلايا الكبد، باستخدام نماذج الفقد والكسب الوظيفي لـ TLR2. النهج المنهجي: ستُستخدم منهجية متعددة الأوجه تشمل دراسات التصنيف الأيضي والمناعي في نماذج الفئران المعدّلة وراثيًا التي تفتقر لـ TLR2 أو التي تم تعزيز TLR2 فيها. كما سيتم إجراء تحليل لتعبير الجينات لتحديد أهداف TLR2 الجينية في أنواع الخلايا المختلفة. النتائج المتوقعة: تشير التوقعات إلى أن انخفاض TLR2 في الخلايا الدهنية قد يؤدي إلى زيادة الوزن ومقاومة الإنسولين، مصحوبًا بتثبيط تكوّن وعمل الدهون البنية. كما قد تُظهر الفئران الخالية من TLR2 خللاً في توازن سكر الدم، ومقاومة الإنسولين، وتراكم الدهون في الكبد نتيجة اختلال التوازن الطاقي. قد تكشف الدراسة أيضًا عن دور TLR2 في تعبيره المحدد في الخلايا البلعمية وتأثيره المحتمل على "تحول الدهون البيضاء إلى بنية". الأهمية والصلة الصحية: لهذه النتائج أهمية صحية كبيرة، حيث يمكن أن تكشف عن صلة مرضية جديدة بين إشارات TLR2 والاختلالات الأيضية وتوازن الطاقة، مما يوفر هدفًا لتدخلات مستقبلية تهدف إلى الوقاية من أو عكس مسار السمنة، مقاومة الإنسولين، وتراكم الدهون في الكبد.

Obesity is a significant global health concern due to its association with the development of metabolic syndrome, characterized by insulin resistance and hyperglycemia. Therefore, It is important to gain a deeper understanding of the physiology and pathophysiology underlying the development of obesity for designing potential therapeutic interventions. Increased energy expenditure caused by adipose tissue thermogenesis is an important contributing factor that can limit obesity development. However, the mechanisms that activate and drive thermogenesis in adipose tissue and their role in preventing obesity and insulin resistance remain incompletely understood. Toll-like receptor 2/4 (TLR2/4) signaling, crucial for innate immunity, has been primarily associated with inflammation in disease progression. Despite extensive research on TLR4's involvement in obesity, thermogenesis, and insulin resistance, the role of the TLR2 signaling pathway in glucose and energy homeostasis and liver steatosis remains elusive. Hence, this study aims to address the novel question: "Does TLR2 play a role in metabolic dysregulation and thermogenesis, and if so, how?". This research is motivated by unexpected observations during the investigation of TLR2's role in immune system dysregulation and T2D. Our preliminary data indicate that: 1) TLR2 deficiency leads to weight gain, insulin resistance, and liver steatosis in mice when fed on a high fat diet; 2) TLR2 KO mice displayed less amount of UCP-1 and show extreme cold intolerant; and 3) reduced thermogenic markers in stromal vascular fraction (SVF) isolated from mice lacking TLR2. Our preliminary data have led us to hypothesize that TLR2 governs thermogenic programming, glucose homeostasis, and liver steatosis. We will investigate this hypothesis through the following specific aims: 1) To determine whether and how TLR2 affects metabolic functions. 2) To define if and how TLR2 regulates thermogenesis in adipose tissues, and (3) identify TLR2 signaling gene targets (generic and cell-specific) in adipocytes, macrophages, and hepatocytes from both loss and gain of function TLR2 study models used. Methodological approach: The study will employ a multi-pronged methodological approach, including metabolic and immunological phenotyping studies in global and tissue-specific TLR2 knockout and gain-of-function mouse models. Additionally, gene expression analysis will be conducted to identify TLR2-dependent gene targets in various cell types. Expected Results: The expected results suggest that TLR2 downregulation in adipocytes may induce weight gain and insulin resistance, accompanied by suppressed brown fat formation and function. Furthermore, TLR2-deficient mice may exhibit dysglycemia, insulin resistance, and liver steatosis due to disrupted energy homeostasis. The study may also reveal insights into the role of TLR2 in macrophage-specific TLR2 expression and its potential impact on white fat browning. Significance and Health Relevance: These findings hold significant health relevance, as they may unveil a novel pathophysiological link between TLR2 signaling, metabolic dysfunction, and energy homeostasis. This connection could serve as a target for future interventions to prevent or reverse obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis.