Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ): a key modulator in the pathogenesis of diabetes mellitus and mycobacterium tuberculosis co-morbidity  

لقد أصبح ارتفاع حالات مرض السل (TB) في جميع أنحاء العالم ملحوظًا بشكل خاص في البلدان التي يكون فيها مرض السكري شائعًا. وهذا دفعنا للتركيز على الرابط بين هذين المرضين. حاليًا، يعتبر داء السكري من النوع 2 (T2D) عامل خطر كبير لتطور السل النشط. ومع ذلك، فإن الأساس البيولوجي لهذه العلاقة غير معروف بشكل كافٍ. تم تحديد الاضطراب المرتبط بالسكري في معالجة الدهون كعامل رئيسي يدفع النظام الدفاعي للمن host إلى التأثير الضار على السل. أظهرت عدة دراسات أنه خلال الإصابة بالسل، يحدث تنظيم مفرط لـ CD36، وهو بروتين سكري متعدد الوظائف، يشارك في تنظيم الاستجابة المناعية خلال الأمراض المعدية وغير المعدية في المضيف. هذا التنظيم المفرط لـ CD36 ليس فريدًا للأمراض المعدية فقط، بل يُرى أيضًا في الاضطرابات الأيضية مثل التصلب العصيدي والسكري. لا يزال تأثير تنظيم CD36 المفرط قيد النقاش، حيث أن استراتيجيات العلاج المستهدفة نحو تقليل CD36 وعامله المنظم PPARγ لم تحقق نجاحًا. في هذا العمل، نفترض أن التنظيم المفرط لـ CD36 خلال الإصابة بـ MTB يعزز المسارات الإشارية التي تؤدي إلى تعزيز تراكم الدهون ومنع الالتهاب الأيضي المفرط. كما نفترض أن أعضاء PPAR الأخرى قد تلعب دورًا أكثر حيوية في تحفيز الاستجابات الالتهابية غير المرغوب فيها التي تُرى في السكري. هدفنا هو التحقيق في دور PPARs في تراكم الدهون والتهاب مرتبط بـ MTB. السؤال المركزي: هل ينظم PPARδ تراكم الدهون المرتبط بـ MTB في الوحيدات ويحفز الالتهاب؟ إذا كان الأمر كذلك، ما الآلية المعنية؟ البيانات الأولية: تظهر بياناتنا الأولية أن تثبيط CD36 مرتبط باستجابة مفرطة للالتهابات؛ تشير هذه البيانات إلى أن كل من CD36 وعامله المنظم PPARγ قد يلعبان دورًا وقائيًا تحت الإصابة بـ MTB. أظهرت التحليلات الإضافية مع تحفيز MTB المرتبط بالجرعة عدم وجود تغيير كبير في تعبير PPARγ. من المثير للاهتمام، لوحظ تنظيم مفرط كبير لـ PPARδ. الأهمية: ستقترح نتائجنا أن استهداف PPARδ في الوحيدات قد لا يخفف فقط من تراكم المستقلبات الدهنية ولكن أيضًا يثبط التنظيم المفرط للاستجابات الالتهابية في هذه الخلايا، ويقدم تأثيرات مفيدة على الالتهاب النظامي الناتج عن MTB في سياق السكري.

The rise in tuberculosis (TB) cases around the world has been especially noticeable in countries where diabetesis common. This led us to focus on the link between these two diseases. Currently, type 2 diabetes (T2D) is a significant risk factor for the development of active tuberculosis. However, a little is known about the biological basis of this association. Diabetes-related dysregulation of lipid processing has been identified as the primary driving factor for the host defense system's detrimental impact on TB. Several studies have shown that during TB infection, there is an upregulation of CD36, a multifunctional glycoprotein, involved in regulating the immune response during infectious and non-infectious diseases in the host. This upregulation in CD36 is not unique to infectious diseases but is also seen to be involved in metabolic disorders such as atherosclerosis and diabetes. The influence of CD36 upregulation remains under debate as therapeutic strategies targeted toward reduction of CD36 and its upstream modulator PPARγ remain unsuccessful. In this work, we hypothesize that CD36 upregulation during MTB infection favorssignaling pathways leading to promote lipid accumulation and preventing metabolic pro-inflammation. We also hypothesized that other PPAR members could play a more vital role in triggering the unwanted proinflammatory responses seen in diabetes. Our goal is to investigate the role of PPARs in MTB-mediated lipid accumulation and inflammation. Central query: Does PPARδ regulate MTB-mediated fat accumulation in monocytes and trigger inflammation? If so, what mechanism is involved? Primarily data: Our primary data show that CD36 inhibition is associated with an exaggerated pro-inflammatory response; these data indicate that both CD36 and its modulator PPARγ may play a protective role under MTB infection. Further analysis with dose-related MTB stimulation showed no significant change in PPARγ expression. Interestingly, a significant upregulation of PPARδ was seen. Significance: Our results will suggest that targeting PPARδ in monocytes may not only attenuate the accumulation of lipid metabolites but also inhibit the upregulation of pro-inflammatory responses in these cells and provide beneficial effects on systemic inflammation induced by MTB under diabetic settings.