Microglia and monocytes in diabetes-associated neurodegeneration

مرضى السكري من النوع الأول والنوع الثاني (T1D، T2D) هم في خطر مرتفع للإصابة بمرض الزهايمر (AD). تسارع التدهور الإدراكي المرتبط بالعمر، وتبدأ الأعراض من مراحل ما قبل السكري في T2D أو يمكن أن تكون ذات صلة سريريًا في منتصف العمر في T1D. التحكم الصارم في نسبة السكر في الدم غير كافٍ للقضاء على زيادة خطر الخلل الإدراكي، مما يشير إلى تورط آليات أخرى. الالتهاب هو آلية أخرى محتملة ومحورية في تطور مرض السكري؛ وعند تأثيره على الجهاز العصبي المركزي (CNS)، يكون الالتهاب العصبي محوريًا في الخلل الإدراكي. يقود الالتهاب العصبي خلايا الميكروغليا، وهي خلايا مناعية مشتقة من النخاع العظمي بالجهاز العصبي المركزي. تستشعر الميكروغليا الإشارات وتستجيب لها ويمكنها اكتساب نمط ظاهري التهابي. عند التفعيل، ترسل الميكروغليا إشارات لتجنيد الخلايا الوحيدة من الدورة الدموية الطرفية، والتي تتمايز إلى خلايا بلعمية في الموقع للمساعدة في إعادة تأسيس الاستتباب. تختلف هذه التجمعات النخاعية في النمط الظاهري والوظيفة، ويحدد التباين بين/داخل التجمعات ما إذا كانت الاستجابات مفيدة أو ضارة. نفترض أن خلايا النخاع العظمي بالجهاز العصبي المركزي تلعب دورًا حيويًا في تطور وتقدم الخلل الإدراكي في ظل ظروف الإجهاد الأيضي المزمن. لمعالجة ذلك، سنقوم بـ: 1/ دراسة أدوار الميكروغليا، الخلايا الوحيدة، والخلايا البلعمية المجندة في الخلل الإدراكي ومرض الزهايمر على خلفية مقاومة الأنسولين؛ 2/ استهداف عامل نسخ معروف يستجيب للأيض ويضبط الاستقطاب الالتهابي لخلايا النخاع العظمي؛ و3/ تقييم استراتيجيات ترجمة مستقبلية قد تشير إلى أو تقضي على خطر التدهور الإدراكي لدى المرضى. بتطبيق نماذج دوائية وجينية للتحكم في ترددات خلايا النخاع العظمي، ونسب الأنواع الفرعية وآليات النسخ الموالية للالتهاب، سنفكك مساهماتها في التنكس العصبي في الأمراض الأيضية. ستوفر الدراسات السلوكية عالية الإنتاج قراءة وظيفية مقترنة بالتسلسل الخلوي الفردي لتوصيف جزيئي عالي الدقة لتجويف النخاع العظمي بالجهاز العصبي المركزي. ستُترجم النتائج من خلال الدراسات البشرية مع التقييم النفسي العصبي والمواد البيولوجية المخزنة. توسع هذه الدراسة بشكل ميكانيكي نطاق الأهداف القابلة للتنفيذ في الأمراض الأيضية الالتهابية ذات المخاطر العالية للخلل الإدراكي.

Patients with type-1 and type-2 diabetes (T1D, T2D) are at high risk of Alzheimer’s disease (AD). Age-related cognitive decline is accelerated, and manifestations start from prediabetic stages in T2D or can be clinically relevant by middle-age in T1D. Rigorous glycemic control is insufficient to abolish increased risk of cognitive dysfunction, indicating other mechanisms are involved. Inflammation is another probable mechanism central to development of diabetes; and when affecting the central nervous system (CNS), neuroinflammation is central to cognitive dysfunction. Neuroinflammation is driven by microglia, myeloid-derived immune-competent cells of the CNS. Microglia sense and respond to cues and can acquire an inflammatory phenotype. Upon activation, microglia signal to recruit monocytes from peripheral circulation, these differentiate into macrophages in situ to aid in reestablishing homeostasis. These myeloid populations vary in phenotype and function, inter-/intra-population variation dictates whether responses are beneficial or deleterious. We hypothesize that CNS myeloid cells are instrumental in the development and progression of cognitive dysfunction under conditions of chronic metabolic stress. To address this, we will: 1/ investigate roles of microglia, monocytes and recruited macrophages in cognitive dysfunction and AD on a background of insulin resistance; 2/ target a known metabolically responsive transcription factor that controls myeloid cell inflammatory polarization; and, 3/ evaluate future translational strategies that may indicate or abolish risk of cognitive decline in patients. Deploying pharmacologic and genetic models to control myeloid cell frequencies, subtype proportions and proinflammatory transcriptional machinery, we will decipher their contributions to neurodegeneration in metabolic disease. High-throughput behavioral studies will provide a functional readout that is coupled to single-cell sequencing for high-resolution molecular characterization of the CNS myeloid compartment. Results will be translated through human studies with neuropsychometric evaluation and biobanked biological materials. This study mechanistically widens the repertoire of actionable targets in inflammatory metabolic diseases with high risk of cognitive dysfunction.