Free fatty acids-mediated epigenetic landscape priming is a key regulatory mechanism involved in inflammation and insulin resistance

معدلات الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني (T2D) ضمن الفئات العمرية المختلفة من السكان الكويتيين – الذين يشكلون شريحة رئيسية من القوى العاملة الحيوية – مرتفعة بشكل مذهل، مما يستدعي الحاجة الماسّة إلى تحديد مؤشرات حيوية أو أهداف علاجية ذات دلالة تنبؤية أو علاجية. في حالات السمنة، يؤدي التوسع في النسيج الدهني إلى إفراز كميات كبيرة من العوامل الالتهابية المعروفة باسم الأديبوكاينات (Adipokines)، بالإضافة إلى الأحماض الدهنية الحرة (FFAs) في الدورة الدموية، مما يُهيئ بيئة لحدوث التهاب مزمن منخفض الدرجة ومقاومة الإنسولين. إن التفاعل بين المستويات المرتفعة من الأحماض الدهنية الحرة والعوامل الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNFα)، والإنترلوكين-6 (IL-6)، والإنترلوكين-1β (IL-1β)، والإنترلوكين-8 (IL-8)، وكيموكين MCP-1 يؤدي إلى تفاقم الإشارات الالتهابية من خلال تعزيز تسلل الخلايا المناعية إلى الأنسجة الاستقلابية الطرفية مثل النسيج الدهني والكبد والعضلات. ومع ذلك، لا تزال الآليات التي يتم من خلالها تفاعل الأحماض الدهنية الحرة – سواء كانت أحماض دهنية مشبعة (SFAs) أو أحماض دهنية متعددة غير مشبعة (PUFAs) – مع السيتوكينات الالتهابية وتعديلها للإشارات الالتهابية غير واضحة تمامًا. كما لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت التغيرات في المشهد الجيني اللاجيني (epigenetic landscape) تُمثّل خطوة تمهيدية في تنظيم الاستجابات المناعية الاستقلابية الناتجة عن تفاعل الأحماض الدهنية الحرة مع العوامل الالتهابية. واختبارًا لفرضيتنا التي تفترض أن الأحماض الدهنية المشبعة (SFAs) تُحدث تهيئة في بيئة الكروماتين لتُعزز من الإشارات الالتهابية المُحفزة بواسطة السيتوكينات، سنقوم أولًا باستخدام خلايا وحيدة النواة (monocytic cells) بالإضافة إلى خلايا معدّلة تفتقر إلى مستقبل TLR4 والبروتين MyD88 (Knockout cells) لدراسة الآليات المقارنة للتغيرات الكروماتينية المُحفَّزة بواسطة FFAs وتأثيرها على الاستجابات الالتهابية.

The incidence rates of T2D in different age groups in the Kuwaiti population constituting a predominant part of the vital workforce are staggeringly high; therefore, there is an imminent need to find markers or targets of prognostic or therapeutic significance. In obesity, expanding adipose tissue releases a large number of inflammatory mediators or factors called adipokines, as well as FFAs in the circulation, that set the stage for low-grade chronic inflammation and insulin resistance. Interaction of elevated FFA levels with pro-inflammatory mediators such as TNFα, IL-6, IL-1b, IL-8, and MCP-1 exacerbates these inflammatory signals by causing enhanced infiltration of immune cells into peripheral metabolic tissues such as fat, liver, and muscle. It, however, is unclear how the comparative interaction between FFAs (saturated fatty acids [SFAs] versus polyunsaturated fatty acids [PUFAs]) and pro-inflammatory cytokines modulates inflammatory signals. It is still unclear whether changes in the epigenetic landscape are a forerunner in the regulation of immune metabolic responses that arise from an interaction between FFAs and pro-inflammatory mediators. In testing our hypothesis that SFAs create a primed chromatin microenvironment to potentiate the cytokine-induced inflammatory signals, we will first use monocytic cells and TLR4- and MyD88-KO cells to investigate the comparative mechanisms of FFA-induced chromatin modifications affecting inflammatory responses.