Molecular Mechanisms Regulating Adenylyl Cyclase Expression and Activity in Normal and Diabetic States

تركـز هـذه الدراسـة عـلى العوامـل المرضية التـي قـد تـؤدي إلى اعتـلال الأوعية الدمويـة والـذي يعتبـر حـدث رئيـسي مسـبب لتطـور معظـم أنـواع الأمراض الوعائيـة القلبيـة. إن البيانـات المستخلصة مـن هـذا البحـث تشـر بشـكل واضـح إلى أن الالتهاب المزمن والـذي يتميـز بارتفـاع كل مـن -68CD ,ICAM ,α-TNF والميلوبيروكسيديز بالإضافة إلى ارتفـاع تعبـر الادنيلايل سـيكليس ومـوت الخليـة المبرمج بواسـطة الكاسـبيس وارتفـاع حالـة إجهـاد الأكسدة، هـي آليـات تحـدث في الأنسجة الوعائيـة القلبيـة في مـرض السـكري. إن تقييمـاً لحركيـة العامـل النـووي NFκB في الأوعية الدمويـة المتقدمة في العمـر والمصابة بالسـكري أكـدت وجـود زيـادة كبـرة في المستويات الخلويـة المرتبطة بالفوسـفات لـكل مـن IKK ,NIK ,α-IκB بالإضافة الى ارتفـاع في المستوى النـووي لــ 65p وفي نفـس الوقـت زيـادة نشـاط الارتباط بـن الحمـض النـووي الرايبـوزي منقـوص الأكسجين )DNA )والعامـل النـووي NFκB. إن معظـم الاعتلالات المرتبطة بـداء السـكري المذكورة آنفـاً وذات الأساس الوعائي القلبـي بما فيهـا نقـص نشـاط مسـار نقـل الإشارة الخلويـة المعتمد عـلى Akt/K3PI، وجـد أنهـا تحسـنت بعـد علـاج طويـل الأمد بحمـض الليبويـك مـن نـوع ألفـا. تتـم الإشارة هنـا إلى أن البيانـات المتوفرة حاليـاً تركـز عـلى آليـة محـددة يحـدث فيهـا زيـادة في حالـة إجهـاد الأكسدة عـن طريـق زيـادة نشـاط العامـل النـووي NFκB واعتـلال مسـارات Akt/K3PI، وهـذه الآلية تـؤدي إلى تغيـرات التهابيـة ومـوت خلايا مبرمج في الأنسجة الوعائيـة مـا يـؤدي في النهايـة إلى اضطـراب في الخلايا المبطنة للأوعية الدمويـة، وهـو اضطـراب يمكن علالجـه باسـتخدام مضـادات الأكسدة والمركبات الشـبيهة بــ Akt/K3PI.

This study focuses on the various pathogenetic parameters, which may lead to endothelial dysfunction, a major triggering event in the development of most forms of cardiovascular disease. The data derived from this investigation clearly revealed that a chronic inflammation as indicated by the marked elevation in TNF-a, ICAM, CD-68 and myeloperoxidase in connection with increased adenylyl cyclase expression, and caspase-mediated apopototic cell death and heightened state of oxidative stress appear to exist in diabetic cardiovascular tissues. An assessment of NFkB dynamics in aged diabetic vessels confirmed not only a marked increase in cytosolic phosphorylated levels of IkB-a, NIK, IKK but also an enhancement in nuclear localization of p65 concomitantly with augmented NF-kB-DNA binding activity. Most of the aforementioned cardiovascular-based diabetic abnormalities including reduced activity of PI3K-Aktdependent signaling were ameliorated following chronic a-lipoicacid therapy. To this end, we would like to advance the notion that the current data highlight a unifying mechanism, whereby heightened state of oxidative stress through an induction of NF-kB activity together with an impairment in PI3K/ Akt pathway favors pro-inflammatory/pro-apoptotic diabetic vascular milieu that culminate in the onset of endothelial dysfunction, a phenomenon which appears to be amenable to treatment with antioxidants and PI3K/Akt mimetic. Abbreviations: Tumor necrosis factor (TNF-a), Intracellular adhesion molecule (ICAM-1), Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), Permeability transition pore (mtPTP), nuclear factor- kappa-B (NFkB), Phosphorylated NF-kB inducing kinase (p-NlK), Phosphorylated IkB-kinase (p-IKK-alpha/beta) and Phosphorylated inhibitor of kB-alpha (p-lkB-a).