ACSL1/FABP4/ Pparδ inhibition prevents diet-induced obesity and liver steatosis

شهدت معدلات السمنة ارتفاعًا حادًا على مستوى العالم خلال العقود الأخيرة. وترتبط السمنة المزمنة منخفضة الدرجة من الالتهاب بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة الأيض، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسكري من النوع الثاني، وتكدّس الدهون في الكبد (الكبد الدهني). وعلى الرغم من التوصيات بتغيير نمط الحياة والجهود المبذولة للحد من السمنة وآثارها على المراضة والوفيات، لا تزال أعداد الأفراد الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة في تزايد مستمر على مستوى العالم. ويُعد النظام الغذائي غير الصحي الغني بالدهون أحد أكبر عوامل الخطر المؤدية إلى السمنة ومضاعفاتها. علاوة على ذلك، فإن الالتزام طويل الأمد بنمط حياة صحي "لدى الجميع" يُعد أمرًا صعب التنفيذ دون سياسات صارمة. لذلك، فإن تطوير نهج دوائي جديد للتعامل مع الآثار الأيضية الضارة للسمنة والسكري من النوع الثاني وتكدّس الدهون في الكبد، يُعد أولوية قصوى. وتشمل الأدوية المعتمدة حاليًا من هيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج السمنة: أورليستات، وفينترمين/توبيراميت، وبوبروبيون/نالتريكسون، وليراغلوتايد، وسيماغلوتايد (FDA،2023). ومع ذلك، فإن محاربة السمنة تتطلب استخدامًا طويل الأمد لأدوية آمنة وفعالة، ويفضل أن تكون قادرة أيضًا على التخفيف من الأمراض المصاحبة لها، مثل تحسين التوازن الجلوكوزي والدُهني في الجسم. يلعب محور ACSL1/CD36/PPARδ دورًا محوريًا كمركز تنظيمي يتم من خلاله تعديل الأحماض الدهنية الحرة الغذائية لإنتاج جزيئات نشطة وفعالة تتوافق مع احتياجات الخلايا. وقد قمنا مؤخرًا بتطوير "كوكتيل من المثبطات" (قيد الحصول على براءة اختراع) يعمل على كبح وظيفة محور ACSL1/CD36/PPARδ عند التعرّض لنظام غذائي عالي الدهون. وسؤال دراستنا هو: "هل يعمل كوكتيل المثبطات لدينا على تطبيع وزن الجسم وعكس الاعتلالات الأيضية بشكل فعال وآمن؟". تشير بياناتنا الأولية إلى أن: (1) تثبيط محور ACSL1/CD36/PPARδ باستخدام مثبطات دوائية أو تقنية RNAi يمنع تراكم الدهون والالتهاب في الخلايا البلعمية (الماكروفاج). لقد طورنا كوكتيل مثبطات يستهدف هذا المسار المحدد بجرعة مناسبة. لم تُظهر الفئران التي تم إعطاؤها الكوكتيل عن طريق الفم يوميًا زيادة في الوزن أو تكدّس دهون في الكبد بعد 16 أسبوعًا من التغذية المستمرة بنظام غذائي عالي الدهون. وقد دفعتنا هذه البيانات إلى صياغة فرضيتنا التي تنص على أن تثبيط محور ACSL1/FABP4/PPARδ باستخدام كوكتيل المثبطات الخاص بنا يمنع السمنة وتكدّس الدهون في الكبد عند التعرّض لنظام غذائي غني بالدهون. لاختبار هذه الفرضية، سنسعى لتحقيق الأهداف التالية: 1) تحديد ما إذا كان، وكيف، يمنع كوكتيل المثبطات السمنة وتكدّس الدهون في الكبد أثناء تحدي النظام الغذائي عالي الدهون. 2) دراسة ما إذا كان، وكيف، يعمل علاج كوكتيل المثبطات على تطبيع وزن الجسم في الفئران المصابة بالسمنة (ذكور وإناث). 3) تحديد تأثير كوكتيل المثبطات الخاص بنا على زيادة استهلاك الطاقة. 4) تحديد الأهداف الجينية لمسار إشارات ACSL1/FABP4/PPARδ في الخلايا الشحمية، والخلايا البلعمية، والخلايا الكبدية في جميع نماذج الدراسة. المنهجية: سيتم استخدام فئران C57BL/6. سيتم إعطاء كوكتيل المثبطات للفئران عن طريق الفم قبل تحدي النظام الغذائي عالي الدهون بهدف الوقاية من السمنة. ولعلاج السمنة القائمة، سيتم إعطاء كوكتيل المثبطات لفئران C57BL/6 المصابة بالسمنة الناتجة عن النظام الغذائي. سيتم إجراء التوصيفات الأيضية والمناعية للفئران. الأهمية الصحية: نتوقع أن يكون كوكتيل المثبطات الخاص بنا فعالًا في مكافحة السمنة، وخاصةً لدى الأفراد غير الملتزمين بتغيير نمط الحياة.

The incidence of obesity has dramatically increased worldwide during recent decades. The presence of obesity-associated chronic low-grade inflammation leads to an increased risk for the development of metabolic syndrome, cardiovascular disease, type 2 diabetes, and liver steatosis. However, despite advocated lifestyle changes and efforts to reduce obesity and its effects on morbidity and mortality, the number of overweight and obese individuals continues to increase globally. The impact of a poor and high-fat diet is well recognized as one of the biggest risk factors that lead to obesity and its complications. Moreover, long-term compliance with a healthy lifestyle “for all” is difficult to implement without strict policies. Therefore, developing new pharmacological approaches to resolve the detrimental metabolic effects of obesity/type 2 diabetes and liver steatosis remains a high priority. The current US FDA-approved weight loss medications for obesity management include orlistat, phentermine/topiramate, buproprion/naltrexone, liraglutide, and semaglutide (FDA, 2023). However, battling obesity requires long-term use of safe and effective drugs, and ideally ones that can alleviate its co-morbidities, such as improving systemic glucose and lipid homeostasis. ACSL1/CD36/Pparδ axis assumes a pivotal role as a central hub through which dietary free fatty acids (FFA) undergo modulation to generate active and functionally valuable products aligned with cellular requirements. We recently formulated an inhibitors’-cocktail (patent-pending) that suppresses ACSL1/CD36/Pparδ function upon high-fat diet challenge. Our study question is, “Does our inhibitors’-cocktail normalize body weight and reverse metabolic comorbidities effectively and safely.” Our preliminary data show that 1) disruption of the ACSL1/CD36/Pparδ axis by pharmaceutical inhibitors or siRNA blocks fat accumulation and inflammation in macrophages. We developed an inhibitors’ cocktail that targeted this specific pathway at an appropriate dose. Mice administered daily gavage of the inhibitors’ cocktail did not show weight gain/liver steatosis after 16 weeks of continuous feeding of a very high fat diet. Our preliminary data have led us to hypothesize that ACSL1/FABP4/Pparδ axis inhibition with our inhibitors’ cocktail prevents obesity and liver steatosis under the challenge of a high fat diet. To test this hypothesis, we will follow the following aims: 1) To determine whether and how the inhibitors’-cocktail prevents obesity and liver steatosis during high-fat diet challenge. 2) To investigate whether and how inhibitors cocktail treatment normalizes body weight in obese mice (male and female cohorts). 3) To identify the impact of our inhibitors’-cocktail on improving energy expenditure. 4) To identify ACSL1/FABP4/Pparδ axis signaling gene targets in adipocytes, macrophages, and hepatocytes from all types of study models. Methodology: C57BL/6 mice will be used. Inhibitors’-cocktail will be given to the mice via gavage before the HFD challenge to prevent obesity. For the treatment of existing obesity, diet-induced obese C57BL/6 mice will be given the Inhibitors’-cocktail. Mice will be metabolically and immunologically characterized. Health Significance: We expect that our inhibitors cocktail will be helpful in combatting obesity especially in non-compliant individuals.