Molecular Basis of JAK2 Mutations (V617F) in Myeloproliferative Disorders in Kuwait

إن أمراض التكاثر النقوي المزمنة (Chronic Myeloproliferative Disorders) هي مجموعة من الاضطرابات التي تتميز بزيادة في انتاج كريات الدم, اذ تبدأ باضطراب خلية نقوية تؤدي إلى زيادة واضحة في تكون النقي. تضم هذه الاضطرابات ثلاثة أنواع رئيسية وهي: مرض احمرار الدم الأساسي (Polycythemia Vera) مرض كثرة الصفيحات الدموية (Essential Thrombocythemia) ومرض تليف النقي المزمن الذاتي (Idiopathic Myelofibrosis) . حالة احمرار الدم الأساسي هي احد اضطرابات تكاثر النقي والتي تترافق مع فرط في انتاج كريات الدم الحمراء بشكل رئيسي. أما اضطراب الصفيحات الدموية فيتمثل بزيادة واضحة في انتاج الصفيحات الدموية بنقي العظم. وعن اضطراب تليف النقي المزمن الذاتي فإنه ينتج عن ازدياد النسيج الليفي في نقي العظم (Myelofibrosis). قد تم مؤخرا اكتشاف تحول جيني في الموروثة الجينية (JAK2) تسمى(V617F) والتي نتجت عن استبدال الحمض الاميني فالين (VALINE) بحمض اخر وهو الفينايل الانين (Phenylalanine)في المكان رقم 617 من الموروثة الجينيه (JAK2) ان هذا التحول الجيني (JAK2) تيروسين كيناز قد وجد حاليا بنسبة 76% الى 97% من حالات احمرار الدم الاساسي وبنسبة 29% الى 57% من حالات كثرة الصفيحات الدموية وحوالي 50% نت المصابين بتليف القي المزمن الذاتي. ان هذا التحول الجيني في الموروثة الجينيه (JAK2) يعمل على تغيير النشاط الطبيعي لهذه الموروثه الجينيه مما يجعل هذا التحول يلعب دورا هاما في الطبيعه البيولوجية لحدوث هذه الاضطرابت النقوية المزمنة. ومع ذلك، فإن هذا التحول الجيني ليس السبب الاولي لحدوث هذه الامراض المزمنه، اذ أن هناك عددا من المرضى المصابين بأحد امراض التكاثر النقوي المزمن دون وجود اي تحويل جييني بالموروثه الجينيه (JAK2) وفي الآونة الأخيرة تم اكتشاف أربعة تحولات جينية جديدة في الموروثة الجينية (JAK2) مما قد يساهم بفهم ودراسة طبيعة حدوث هذه الامراض. إن الهدف الاساسي لهذه الدراسة يرتكز على معرفة الناحيه الجينية لامراض التكاثر النقوي للمرضى المصابين بالتحول الجيني V617F وغير المصابين به. اما الهدف الثاني للدراسه فيتلخص بمقارنة المرضى المصابين بالطفره الجينية V617F التي تكون اما متغايرة الزيجون Heterozygous او وحيدة الزيجوت Homozygous ان تحري وجدود الطفره الجينيه JAK2 سيكون مفيدا في التفريق بين امراض التكاثر النقوي. كما انه سيلعب دورا هاما في فهم السبب الجيني لهذه الامراض مما يساعد على ايجاد التصنيف المناسب لها، حتى يسهل تشخيصها ومن ثم تطوير العلاجات المستخدمه للتخفيف من حدة أعراضها.

The three main chronic myeloproliferative disorders are polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and idiopathic myelofibrosis (IMF). These are clonal neoplastic diseases characterized by proliferation of one or more myeloid cell lineages.

The major features of the disorders are increased red cell mass in polycythemia vera a high platelet count in essential thrombocythemia, and bone marrow fibrosis in idiopathic myelofibrosis. Recently a mutation of the Janus Kinase 2 (JAK2) gene that leads to the substitution of phenylalanine for valine at position 617 of the JAK2 gene, JAK2 V617F, has been found in 76% to 97% of patients with PV, 29% to 57% of patients with ET and 50% of patients with IMF. This mutation confers constitutive activity on to the JAK2 gene and appears to play an important role in the pathobiology of these conditions. However, not all patients with myeloproliferative disorders have this mutation and it may not be the primary cause of these diseases. There are a number of patients with one of the types of chronic myeloproliferative disease without any genetic mutations in the gene (JAK2). Recently, four new genetic mutations have been discovered in gene (JAK2), which may contribute to the understanding and studying of the nature of these diseases.

The primary goal of this prospective study is to identify the molecular basis of these diseases in groups of patients who have JAK2 mutation and in those who do not. The second goal is to compare the patients having homozygous versus heterozygous mutation. To investigate the presence of the genetic mutation, it would be useful to differentiate between myeloproliferative diseases. The relevance of identifying of the molecular basis of these disorders lays the foundation for new approaches to the diagnosis, classification and drug development.