Nicotine Associated Breast Cancer Progression and EMT Transition Through the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor

تعتبر مستقبلات النيكوتين اسيتيل كولين عضو مهم في عائله مستقبلات الايونات الموصلة بالألياف الكلاسيكية والتي تضم مجموعه متنوعة من مستقبلات الناقل العصبي. عى الرغم من أن هذه المستقبلات معروفة تقليديًا بمشاركتها في انتقال الأعصاب العضلية، فقد تم العثور عليها أيضًا في أنواع الخلايا غير العصبية. من بين مجموعات الوحدات الفرعية المختلفة من هذه المستقبلات الوحدة الفرعية الفا 7 والتي تعتبر فريدة من نوعها في هيكلها الخماسي والنفاذية العالية للكالسيوم. بالإضافة الى ذلك اكدت الدراسات الحديثة ايضا عى وظيفة التمثيل الغذائي المزدوج من خ ال مستقبلات البروتين جي والتي يتم تنظيمها مباشره من خ ال هذه المستقبلات. الاهم من ذلك انه قد تم تنظيم عمليه تكاثر الخلايا السرطانية وانتقالها من خ ال هذه المستقبلات وحتى انها تمنع موت الخلايا السرطانية المبرمج في خلايا سرطان الرئة وانواع اخرى من السرطانات. في هذا البحث سوف نقوم بتحليل اشارات هذه المستقبلات في خلايا سرطان الثدي باستخدام التقنيات الجزيئية والفيزيولوجية الكهربية، لإنشاء صلة مباشرة محتملة لأول مرة بين بدء /تقدم سرطان الثدي ومسرطن بيئي مشتق في الغالب من تدخين التبغ. تشير الأدلة الأولية القوية إلى دور هذه المستقبلات في الانتقال من الحالة الظاهرية إلى الوسيطة، والذي أصبح مقبولً الآن كميزة مميزة تمكن من ورم خبيث في الثدي وأنواع السرطان الأخرى. حتى الآن، فإن الأدلة التي تربط التدخين بأمراض أخرى غير سرطان الرئة هي قليله إلى حد كبير. نهدف في هذه الدراسة إلى تقديم دليل مباشر عى أن مستقبل النيكوتين وتحديدا من خ ال الوحدة الفرعية الفا 7 الذي يعمل من خلاله يمكن أن يعزز تطور سرطان الثدي. ومن المأمول أن يتيح ذلك فهمًا أفضل وعلاجًا جديدًا محسنًا لسرطان الثدي بالإضافة إلى توفير المزيد من الأساس المنطقي العلمي لحم ات الصحة العامة ضد التدخين.

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) are important members of the classic ligand-gated ion channel family that includes a variety of neurotransmitter receptors. Although traditionally known for their participation in neuro-muscular transmission, these receptors have also been found to be expressed on non-neuronal cell types. Among different subunit combinations of nAChR, the α7 nAChR subunit is unique in its pentahomomeric structure and high Ca2+permeability. In addition, recent studies have also highlighted a dual metabotropic function through G-protein signaling, regulated directly by α7 nAChR activation. Importantly, α7 nAChRs have been shown to regulate cell proliferation, migration, metastasis, and even to inhibit apoptosis in lung and other types of cancer cells. This proposal will analyse nicotine mediated α7 nAChR signaling in breast cancer cells, using molecular and electrophysiological techniques, to establish for the first time a possible direct link between breast cancer initiation/progression and an environmental carcinogen derived predominantly from tobacco smoking. Strong preliminary evidence suggests a role of the α7 nAChR in epithelial-to-mesenchymal transition, which is now accepted as a hallmark feature enabling metastasis in breast and other cancer types. To date, the evidence linking smoking to diseases other than lung cancer is largely anecdotal. In this study we aim to provide direct evidence that nicotine acting through the nAChR, and specifically the α7subunit, can promote breast cancer progression. It is hoped this will enable better understanding and improved novel treatment of breast cancer as well as providing further scientific rationale for public health campaigns against smoking.