Analysis of cell proliferations, differentiation and death in the stomach of normal and transgenic mice developing gastric diseases.

استهدف البحث زيادة التعرف على الخلايا المبطنة لجدار معدة الإنسان لمعرفة العوامل المسببة لأورام وقرحـة المعدة. أجريت الدراسة علـى خلايا الأم المسؤولة عن إنتاج كل الخلايا في جدار معدة الفأر (والتي تشبه تماما خلايا معدة الإنسان)، وكشف التغيرات التدريجية التي تسبق ظهور الأورام السرطانية وقرحة المعدة المنتشرة، لمعرفة العوامل التي تتحكم في ديناميكية الخلايا المبطنة لجدار المعدة ولفهم بعض الأمراض التي تصيبها. ارتكز البحث على أربعة محاور أساسية بدأت كالتالي: - دراسة المعدة أثناء مرحلة تطورها، حيث توصل البحث الى ان تكوين غدد المعدة يبدأ مع نمو الجنين على ثلاثة مراحل متوالية. - دراسة المعدة بعد نضوجها، حيث وجد أن الخلايا التي تفرز الحامض تختلف فيما بينها من حيث النشاط وان عدد كبير منها بعد وصوله الى الجزء الأسفل من الغدد يفقد قدرته على إفراز الحامض. - دراسة معدة حيوانات تم التحكم في صفات الخلايا التي تبطن معدتها عن طريق الهندسة الوراثية واصبح بالإمكانية التعرف على الخلايا الام التي تتحول الى الخلايا التي تفرز الحامض. وكذلك إثبات ان خلايا الحامض تلعب دورا فعالا في التحكم في انقسام خلايا غدد المعدة وتحولها الى خلايا أخرى ومعرفة ان فقدان خلايا الحامض هذه يؤدي الى وقف تطور الخلايا التي تفرز الأنزيمات. وايضا تحديد فائدة "اكتيفين" التي يفرزها بعض خلايا الجسم كعامل مهم يؤثر على تطور خلايا المعدة. اضافة الى توضيح الطريقة التي تستخدمها بكتيريا المعدة الشهيرة (هليكوباكتر بيلوري) لاختراق جدارها عن طريق الالتصاق بعناصر كربوهيدراتية على سطح الخلايا. - أما المحور الرابع فقد تم إجراء تجارب إضافية تم خلالها معرفة ان مادة "الرتينول" الغذائية (فيتامين أ) تعتبر عامل مهم يساعد على تطور خلايا غدد المعدة والمحافظة عليها. وملخص ما تم ، فإنه قد تم معرفة عوامل متعددة تعمل على المحافظة على التركيب الخلوي لغدد المعدة وحيويتها وهذه العوامل تساعد على فهم كيفية ظهور بعض الأمراض المنتشرة التي تصيب المعدة مثل القرح والأورام وقد تساعد على اكتشاف بعض العقاقير لعلاجها.

To improve our knowledge on the pathogenesis of some stomach diseases, it is necessary to identify the factors that control the dynamics of the gastric glandular cells (mucus-, acid-, and pepsinogen-secreting cells as well as the key factors controlling the commitment of their pluripotential stem cells. Therefore, in these studies we have first examined the stomach during development and found that (a) morphogenesis of the gastric epithelial cells starts before birth and occurs in the three different stages: proliferation, differentiation and compartmentalization into glandular regions, and (b) the expression of functional activity and cell-specific markers of the gastric epithelial cells gradually increases with the stages of development. Second, in the mature stomach we have demonstrated that (a) gastric parietal cells vary in their synthetic activities and a substantial number of them are not acid-secreting, and (b) the Golgi apparatus of the parietal cells has a unique peripheral and multiple pattern and expresses a protein called “adaptin” involved in membrane trafficking. Third, from studies in genetically manipulated animal models, it was possible to (a) identify early progenitors of the acid-secreting parietal cells, (b) provide an evidence that parietal cells play a role in controlling cell proliferation and differentiation in the gastric gland and in their absence zymogenic cells could not develop, (c) identify “activins” as key factors that control differentiation of the gastric epithelial cells and an increase in their levels induces block in the differentiation of both parietal and zymogenic cells, (d) demonstrate that the common pathogen, Helicobacter pylori, invades the stomach by specific binding to carbohydrate residues on the cell surface. Fourth, additional studies revealed that “retinol” is an important factor that enhances development and maintains integrity of gastric glands. In conclusion, several factors orchestrate the maintenance of normal structure and function of gastric glands and their alterations provide new insights into the pathogenesis and, possibly, therapy of gastric ulcers and tumors.