Role of Oxidative Stress and Hypercortisolemia in the Pathogenesis of Impaired Wound Healing in Diabetes Mellitus

تعتبر الجروح البطيئة الشفاء والالتئام من أهم الأسباب التي تؤدي إلى العجز بين مرضى السكري. هذه الجروح مسئولة عن 81% من بتر أطراف هؤلاء المرضى. بالتأكيد إن الالتئام الغير مكتمل للجروح له عبأ مالي كبير على الخدمات الصحية في الكويت وفي العالم أجمع. هناك الكثير من الجهد المبذول في إسراع عملية الالتئام ولكن النتائج كانت محدودة. على الرغم من أن نشأة هذه الجروح المزمنة غير مفهومة بالكامل إلا أن هناك عدة عوامل تساعد على تكونها منها الالتهابات المستمرة، وعدم تكون الطبقة السطحية التي تغطي الأعضاء، و خلل في النسيج الخارجي للخلية متمثل في تغير تركيبها. هناك أيضاً عوامل مساعدة تساهم في تكون هذه الجروح مثل الاعتلال العصبي و تصلب الشرايين المرتبط بنقص تدفق الدم. في هذا البحث لقد طورنا فكرة أن الأكسدة الناتجة من اختلال التوازن بين مضادات التأكسد ومعدل تكوين الأوكسجين والنيتروجين النشط تساهم في تكوين الجروح المزمنة المصاحبة للسكري. كخطوة أولى للتحقق من هذه النظرية, تم اختبار الأنزيمات المرتبطة بالأوكسجين النشط في هذه الجروح. وقد استخدم الإسفنج المشبع بالبوليفينايل الكحولي و شبكة الستاينلس ستليل كنموذج لالتئام الجروح و جرذان الجوتو كاكازاكي(GK) كنموذج للنوع الثاني لمرض السكري الغير بدينة.وبالمقارنة مع الجرذان الطبيعية فقد بينت نتائج هذه الدراسات أن نشاط الإنزيم سبرااوكسايد ديسميوتيز(SOD) المسئول عن تكوين الهيدروجين بيرأوكسايدH2O2 قد زاد في الجروح المصاحبة لمرض السكري. في المقابل تم ملاحظة انخفاض في مستوى الإنزيمات المسئولة عن تقليل نشاط الهيدروجين بيرأوكسايد مثل الجلوتاثايون بيرأوكسيديزGLUTATHIONE PEROXIDASE والكاتاليزCATALASE. وقد أدى هذا التغير الغير طبيعي في نظام مضادات الأكسدة في مرض السكري إلى تكوين وسط مشبع بالهيدروجين بيرأوكسايد H2O2والماتركس ميتالو بروتينيززMMPs. عموما، هذه الدراسة أدت إلى اكتشاف جديد و مهم ألا وهو الارتفاع في مستوى الأكسدة المرتبط بارتفاع في مستوى الماتركس ميتالو بروتينيزز في الجروح المصاحبة للسكري.وتعمل مركبات الماتركس ميتالو بروتينيزز على تفكيك عدة عناصر من العناصر المستخدمة في عملية التئام الجروح المصاحبة للسكري مثل النسيج الخارجي للخلية و البيبتيدات المحفزة للنمو ومستقبلاتها. وفي النهاية أدت هذه الحقائق إلى اكتشاف هدف علاجي معتمد على نشأة المرض (مثل الماتركس ميتالو بروتينيزز (MMPs والتي من الممكن أن تستثمر في علاج الجروح الصعبة الالتئام المصاحبة للسكري.

An indolent, non healing wound constitutes a significant cause of disability among diabetics. Its judged as a factor in 81% of lower extremity amputation of those with diabetes. Indeed, a faulty wound healing presents a huge financial burden to health care services both in Kuwait and throughout the world. Great efforts have been made to accelerate tissue repair in diabetics but with limited success. While the exact molecular pathogenesis of chronically impaired diabetic wounds is not fully understood, it is appreciated to be multifactorial, being characterized by a prolonged inflammatory response, a failure of reepitheliazation and a defective wound extracellular matrix (ECM), exemplified by altered proteolytic remodeling and ECM synthesis. Additional contributing factors include neuropathy, and atherosclerosis in connection with ischemia. In our research grant, we advanced the notion that excessive oxidative stress induced by an imbalance between the antioxidant defence system and the rate of generation of reactive oxygen/ nitrogen species (ROS/RNS) within wound microenvironment contributes to the nonhealing diabetic wounds. As an initial step towards the above hypothesis, we examined key ROS scavenging enzymes in control and diabetic wounds. Polyvinyl alcohol sponge and stainless steel mesh chamber were used as wound healing models. Goto Kakazaki rats was used as an animal model for non-obese type II diabetes mellitus. The data generated from these studies revealed that activities of the hydrogen peroxide (H2O2) generating enzymes, SODs were upregulated in diabetic wounds. In contrast diabetes-related diminution in the H2O2 scavenging enzyme levels including glutathione peroxidase and catalase was evident. This abnormality in the antioxidant defence system during diabetes yielded a hostile wound microenvironment typified by elevated H2O2 and MMPs levels. Overall, an important and novel finding of the current study is reflected by a heightened state of oxidative stress in connection with augmented diabetic wound MMPs activity. The latter molecules degrade various elements of the healing process including ECM, growth promoting polypeptides and their receptors. To this end, the current data identified a pathogenetic-based therapeutic target (e.g. MMPs) which could be exploited in the treatment of non-healing diabetic wounds. Specifically, we suggested that the augmented production of ROS/RNS within wound microenvironment of diabetic produces a cytotoxic environment that impairs normal wound healing.